V dostupnej literatúre je stále nedostatok údajov o dlhodobej bezpečnosti používania IUD-LNG (vnútromaternicové teliesko uvoľňujúce levonorgestrel (LNG)), a to najmä v súvislosti s návratom plodnosti u žien, ktoré začali používať LNG-IUD už počas dospievania.i Štúdie, ktoré hodnotia návrat plodnosti po ukončení používania LNG-IUD zahŕňajú do štúdie len veľmi málo mladých žien, ktoré ešte nerodili a primárne sa zameriavajú na návrat k plodnosti po kratšom trvaní používania LNG-IUD (v priemere kratšie ako 5 rokov). V štúdii, ktorú vykonali Gemzell-Danielsson a kol. (2017), miera počatia po ukončení používania LNG-IUD 12 (uvoľňujúce 12 μg levonorgestrelu/hod) bola 71.2% do 12 mesiacov. Vek žien zahrnutých do štúdie bol 18 – 35 rokov (priemerný vek 27.1 rokov). Podiel žien, ktoré ešte nerodili bol 39.5%.ii Perriera a kol. (2016) zistili návrat menštruácie do troch mesiacov po odstránení LNG-IUD (52 mg) u 99,7 % žien. U žien vo veku 16 – 35 rokov bola stredná hodnota používania LNG-IUD 26 mesiacov. Do 6 mesiacov od ukončenia používania LNG-IUD otehotnelo 70% žien.iii V Európskej randomizovanej multicentrickej štúdií vykonanej v 5 krajinách (Andersson a kol., 1992), hrubá kumulatívna miera počatia po ukončení používania LNG-IUD bola 79.1% do 12 mesiacoch a 86.6% do 24 mesiacoch. Vek žien zahrnutých do štúdie bol 18 – 36 rokov (priemerný vek 27.0 rokov). Priemerná dĺžka používania LNG-IUD bola 19 mesiacov.iv
Jedným z mechanizmov, ktorým LNG-IUD môže negatívne ovplyvniť návrat plodnosti, sú výrazne morfologické zmeny na sliznici maternice. Keďže levonorgestrel (LNG) je z vnútromaternicového telieska uvoľnený priamo do sliznice maternice, dosahuje v nej veľmi vysoké koncentrácie, ktoré sú mnohonásobne vyššie ako tie, ktoré dosahuje v sliznici maternice, keď sa používa vo forme tabliet.v Vysoké koncentrácie LNG spôsobujú v sliznici maternice významné morfologické, histologické a biochemické zmeny.vi vii V štúdii, ktorú vykonali Hejmadi a kol. (2007), zmeny na sliznici maternice zahrňovali najmä pseudodecidualizáciu (bola pozorovaná u 98% prípadov; pseudodecidualizácia je komplex morfologických a funkčných zmien na sliznici maternice, ktoré sú podobné tým, ktoré sa vyskytujú v skorých štádiách tehotenstva), mucinózne zmeny (55,7%), zvredovatenie (41.5%), zvápenatenie (10.4%), nepravidelné bunkové jadrá (18.6%) a ložiskovú žľazovú metapláziu (53.9%).viii
Štúdie, ktoré sledovali expresiu génov v sliznici maternice po zavedení LNG-IUD preukázali zvýšenú expresiu IGFBP1 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein 1) a prolaktínu, ktoré sa považujú za ukazovatele pseudodecidualizácie a atrofie (zmenšenia) sliznice maternice.ix x xi Ďalším mechanizmom oddiaľujúcim návrat plodnosti u používateliek LNG-IUD je znížená expresia estrogénových aj progesterónových receptorov v sliznici maternice po jeho zavedení, hoci expresia sa postupne vracia na východiskovú hodnotu po 6 až 12 mesiacoch.xii xiii xiv V štúdii, ktorú vykonali Smith-McCune a kol. (2020), mali používateľky LNG-IUD v sliznici maternice v porovnaní so ženami, ktoré ho nepoužívali, odlišne exprimovaných až 2 509 génov regulujúcich predovšetkým imunitné a zápalové dráhy.xv Je pravdepodobné, že u niektorých žien môže dlhodobé používanie LNG-IUD viesť k pretrvávajúcemu narušeniu hrúbky a funkcie sliznice maternice, či už z dôvodu zníženej odpovede na stimuláciu estradiolom (stav spôsobený chronickým znížením estrogénových receptorov), alebo dokonca z dôvodu rezistencie na progesterón.xvi
Vnútromaternicové telieska môžu spôsobiť neplodnosť taktiež sekundárne v dôsledku zápalových ochorení panvy (PID).xvii Pokiaľ je nám známe, nie sú k dispozícii štúdie, ktoré by skúmali, ako vplýva používanie LNG-IUD počas adolescencie na tzv. TRGs (Tumor Related Genes) hypotalamickú sieť, ktorá v spolupráci s ďalšími génmi hrá významnú úlohu nielen v štarte puberty a regulácii reprodukčného vývinu, ale aj pri tvorbe alebo potláčaní nádorov.xviii xix
Aktuálna literatúra o návrate k plodnosti po použití LNG-IUD ukazuje, že do 1 roka od jeho odstránenia otehotnie približne 70 – 75% žien. To ale naznačuje, že miera neplodnosti po odstránení LNG-IUD môže byť dvojnásobná oproti bežne uvádzanej miere neplodnosti vo všeobecnej populácii, ktorá je približne 15%.xx Navyše, chýbajú pozorovacie a randomizované kontrolované štúdie, ktoré by preukázali, že zavedenie LNG-IUD už počas adolescencie a jeho dlhodobé používanie neovplyvňuje následnú plodnosť.
i Zgliczynska M, Kocaj K, Szymusik I, et al. Levonorgestrel-Releasing Intrauterine System as a Contraceptive Method in Nulliparous Women: A Systematic Review. Journal of Clinical Medicine.2020;9(7):2101.
ii Gemzell-Danielsson K, Apter D, Dermout S, et al. Evaluation of a new, low-dose levonorgestrel intrauterine contraceptive system over 5 years of use. European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology. 2017 Mar;210:22-28.
iii Perriera LK, Blumenthal PD, Stuart GS, et al. Return of Spontaneous Menses and Fertility After Removal of the Liletta Levonorgestrel Intrauterine System [4O]. Obstetrics & Gynecology. 2016 May;127:123S–124S.
iv Andersson K, Batar I, Rybo G. Return to fertility after removal of a levonorgestrel-releasing intrauterine device and Nova-T. Contraception. 1992 Dec;46(6):575-84.
v Nilsson CG, Haukkamaa M, Vierola H, et al. Tissue concentrations of levonorgestrel in women using a levonorgestrel-releasing IUD. Clinical Endocrinology. 1982 Dec;17(6):529-36.
vi Chai M, Su S, Dong B. Morphological and Ultrastructural Changes in Human Endometrium Following Low-Dose Levonorgestrel Contraceptive Intrauterine Systems (LNG-IUS-12) 13.5 mg. Journal of Obstetrics and Gynaecology of India.2015;65(5):323-327.
vii Sitruk-Ware R, Inki P. The levonorgestrel intrauterine system: long-term contraception and therapeutic effects. Women’s Health. 2005 Sep;1(2):171-82.
viii Hejmadi RK, Chaudhri S, Ganesan R, Rollason TP. Morphologic changes in the endometrium associated with the use of the mirena coil: a retrospective study of 106 cases. International Journal of Surgical Pathology. 2007 Apr;15(2):148-54.
ix Goldfien GA, Barragan F, Chen J, et al. Progestin-Containing Contraceptives Alter Expression of Host Defense-Related Genes of the Endometrium and Cervix. Reproductive Sciences. 2015;22(7):814-828.
x Jones RL, Critchley HO. Morphological and functional changes in human endometrium following intrauterine levonorgestrel delivery. Human Reproduction. 2000 Aug;15 Suppl 3:162-72.
xi Rutanen EM. Insulin-like growth factors and insulin-like growth factor binding proteins in the endometrium. Effect of intrauterine levonorgestrel delivery. Human Reproduction. 2000 Aug;15 Suppl 3:173-81.
xii Rutanen EM. Insulin-like growth factors and insulin-like growth factor binding proteins in the endometrium. Effect of intrauterine levonorgestrel delivery. Human Reproduction. 2000 Aug;15 Suppl 3:173-81
xiii Engemise SL, Willets JM, Taylor AH, et al. Changes in glandular and stromal estrogen and progesterone receptor isoform expression in eutopic and ectopic endometrium following treatment with the levonorgestrel-releasing intrauterine system. European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology. 2011 Jul;157(1):101-6.
xiv Vereide AB, Kaino T, Sager G, et al. Effect of levonorgestrel IUD and oral medroxyprogesterone acetate on glandular and stromal progesterone receptors (PRA and PRB), and estrogen receptors (ER-alpha and ER-beta) in human endometrial hyperplasia. Gynecologic Oncology. 2006 May;101(2):214-23.
xv Smith-McCune K, Thomas R, Averbach S, et al. Differential Effects of the Hormonal and Copper Intrauterine Device on the Endometrial Transcriptome. Scientific Reports. 2020;10(1):6888.
xvi Dinehart E, Lathi RB, Aghajanova L. Levonorgestrel IUD: is there a long-lasting effect on return to fertility?. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 2020;37(1):45-52.
xvii Girum T, Wasie A. Return of fertility after discontinuation of contraception: a systematic review and meta-analysis. Contraception and Reproductive Medicine. 2018 Jul 23;3:9.
xviii Toro CA, Aylwin CF, Lomniczi A. Hypothalamic epigenetics driving female puberty. Journal of Neuroendocrinology.2018;30(7):e12589.
xix Lomniczi A, Wright H, Ojeda SR, et al. Epigenetic regulation of female puberty. Frontiers in Neuroendocrinology. 2015 Jan;36:90-107.
xx Dinehart E, Lathi RB, Aghajanova L. Levonorgestrel IUD: is there a long-lasting effect on return to fertility?. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 2020;37(1):45-52.
