Aj pri používaní LNG-IUD dochádza k jeho zlyhaniu a vystaveniu plodu účinkom vysokých dávok syntetického levonorgestrelu. V štúdii, ktorú vykonali Teal a kol. (2019), kumulatívna miera tehotenstva počas 5 rokov sledovaného obdobia bola 0.92%.i
Existuje nezvyklý nedostatok údajov o vplyve LNG-IUD na vyvíjajúci sa plod a na výsledky tehotenstva v prípade jeho zlyhania. V preskúmaní, ktoré vykonali McCarthy a kol. (2012) bolo identifikovaných 37 novorodencov, ktorí boli priamo vystavení účinkom LNG-IUD v maternici. Vrodené chyby boli zistené u dvoch novorodencov, čo prestavovalo mieru vývinových chýb 5.4% (95% CL: 0% to 11.5%). U jedného novorodenca bola diagnostikovaná hypoplastická pľúcna artéria a u ďalšieho novorodenca cystické hypoplastické obličky. ii Uvedené preskúmanie identifikovalo mieru vrodených chýb na úrovni 5.4%, čo je viac ako všeobecne akceptovaná základná miera výskytu 3%.iii
Levonorgestrel uvoľnený z LNG-IUD môže negatívne ovplyvniť vnútromaternicový vývin embrya/plodu viacerými mechanizmami. Jedným z nich je ovplyvnenie steroidných receptorov, enzýmov a proteínov, ktoré hrajú významnú úlohu v procesoch pohlavnej diferenciácie (vývinový proces, ktorý vedie k rozdielom medzi samčími a samičími jedincami), ochrany plodu pred chemikáliami z vonkajšieho prostredia a v procesoch apoptózy a diferenciácie buniek. Levonorgestrel sa viaže na významné steroidné receptory ako sú progesterónový receptor, estrogénový receptor α, androgénový a glukokortikoidný receptor. Pôsobí ako inhibítor 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenázy 1, P-glycoproteinu 1, CYP450 2C19 a hERG génu (the human Ether-à-go-go-Related Gene).iv Enzým 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenáza 1 zohráva ústrednú úlohu v procesoch pohlavnej diferenciácie a v účinkoch androgénov. v P-glykoproteín 1 zohráva dôležitú úlohu v ochrane plodu počas citlivých období vývinu pred účinkami liekov a chemikálií.vi CYP450 2C19 je zahrnutý do významných procesov ako sú metabolizmus organických a mastných kyselín, metabolizmus steroidov atď.vii hERG K+ kanály sú exprimované v rôznych rakovinových bunkách, v ktorých kontrolujú bunkovú proliferáciu a apoptózu.viii
Iným mechanizmom, ktorým LNG-IUD môže poškodiť embryo/plod je narušenie vývinu ciev a následne deciduálne krvácanie (krvácanie súvisiace s odlúčením časti výstelky maternice). LNG-IUD spôsobuje maternicové krvácanie viacerými mechanizmami (zvýšená produkcia tkanivového faktora a trombínu, hypoxia, inhibícia tzv. pericytov a počtu buniek hladkého svalstva v povrchových cievach sliznice maternice a pod.). Výsledkom sú nadmerne rozšírené, stenčené steny krehkých ciev s narušeným endotelom. Deciduálne krvácanie, ktoré sa vyskytne počas tehotenstva zo slabo transformovaných špirálových artérií, môže spôsobiť smrť plodu, spontánne predčasné narodenie, alebo môže podporovať abnormálnu placentáciu pozorovanú pri vnútromaternicovom rastovom obmedzení a preeklampsii, čo sú hlavné príčiny perinatálnej alebo materskej chorobnosti a úmrtnosti.ix Pribúdajú dôkazy, že cievne mechanizmy sa podieľajú na patogenéze viacerých vrodených chýb vrátane priečnej redukcie končatín, črevných atrézií (vrodené chyby, ktoré vedú k nepriechodnosti tenkého alebo hrubého čreva)x a gastroschízy (vrodená chyba brušnej steny, z ktorej voľne vyčnieva obsah brušnej dutiny).xi xii xiii xiv
Je známe, že levonorgestrel (LNG) dysreguluje v sliznici maternice viaceré gény ako sú VEGFA, TGFB1, FGF2,xv ANXA1, IGF-2,xvi JUN,xvii atď., ktoré hrajú významnú úlohu ako v procesoch embryogenézy tak aj v procesoch karcinogenézy. Z tohto dôvodu je potrebné vykonať rozsiahle kolaboratívne štúdie a zhromaždiť údaje o tom, ako môže dysregulácia uvedených génov (a ďalších génov) spôsobená LNG-IUD počas tehotenstva, vplývať na vývin vrodených chýb a onkologických ochorení. Výskyt týchto ochorení je potrebné sledovať nielen u novorodencov, ale aj v ďalšom období života, keďže narušená expresia uvedených génov bola zistená v rôznych typoch detských rakovín.
Systém GHS (Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals) klasifikuje levonorgestrel ako látku, ktorá: (1) je podozrivá, že spôsobuje rakovinu [H351 (100 %)]; (2) môže poškodiť plodnosť alebo nenarodené dieťa [H360 (96 %)]; (3) je veľmi toxická pre vodné organizmy s dlhodobými účinkami [H410 (96%)].xviii
ABNORMÁLNE TEHOTENSTVO ALEBO SPONTÁNNY POTRAT
V štúdii, ktorú vykonali Berenson a kol. (2015), počas 12 mesiacov sledovania sa abnormálne tehotenstvo (molárne tehotenstvo, abnormálne výtvory počatia, zamĺknuté alebo spontánne potraty) vyskytlo u 5 z 2 204 používateliek LNG-IUD (0.22%) vo veku 15 – 19 rokov, u 20 z 8 988 (0.22%) používateliek LNG-IUD vo veku 20 – 24 rokov a u 121 zo 68 728 (0.17%) používateliek LNG-IUD vo veku 25 – 44 rokov.xix
Fulkerson Schaeffer a kol. (2019) analyzovali údaje z 8 597 284 hlásených pôrodov z ktorých 0.02% sa uskutočnilo s vnútromaternicovým telieskom (LNG-IUD alebo medeným IUD) v maternici. Riziko spontánneho potratu u žien s IUD v maternici (in situ) bolo 7-násobne vyššie (OR 7.15; 95%CI: 5.06–10.09; P<0.001), riziko umelého potratu 23-násobne vyššie (OR 23.12; 95%CI: 15.55–34.36; P<0.001) a riziko predčasného pôrodu 2-násobne vyššie v porovnaní so ženami bez IUD (OR 2.04, 95%CI: 1,71–2,43; P<0.001).xx
MIMOMATERNICOVÉ TEHOTENSTVO
Mimomaternicové tehotenstvo je jedným z dôkazov, že LNG-IUD má postfertilizačné /abortívne účinky. Gemzell-Danielsson a kol. (2017) identifikovali počas 5-ročnej štúdie 8 mimomaternicových tehotenstiev (0.6% z celkového počtu používateliek LNG-IUD 12) z toho jedno s prasknutím vajcovodu.xxi Pokiaľ ide o štúdiu, ktorú vykonali Teal a kol. (2019), mimomaternicové tehotenstvo predstavovalo až 67% všetkých tehotenstiev, ktoré sa vyskytli pri používaní LNG-IUD (52 mg).xxii Vo fínskej štúdii (Backman a kol., 2004) so 17 360 užívateľkami LNG-IUD (52 mg) sa u 132 žien vyskytlo tehotenstvo (0.76%). Šesťdesiat štyri tehotenstiev sa vyskytlo za prítomnosti LNG-IUD v maternici (in situ). Tridsaťtri tehotenstiev bolo mimomaternicových, a teda tieto tehotenstvá tvorili 53% všetkých tehotenstiev. Užívanie LNG-IUD je spojené s veľmi nízkou mierou otehotnenia, ale ak tehotenstvo nastane, pravdepodobnosť mimomaternicového tehotenstva je vysoká (1 tehotenstvo z dvoch).xxiii Jednou z príčin zvýšeného rizika mimomaternicového tehotenstva po zlyhaní LNG-IUD je narušenie ciliárneho rytmu vo vajcovodoch. Li a kol. (2019) zistili, že levonorgestrel znižuje frekvenciu ciliárneho rytmu vo vajcovodoch prostredníctvom zníženej regulácie expresie „Transient Receptor Potential Vanilloid (TRPV) 4” kanálov, čo vedie k zadržaniu embryí vo vajcovodoch a následnému mimomaternicovému tehotenstvu.xxiv
Odborné pramene
i Teal SB, Turok DK, Chen BA, et al. Five-Year Contraceptive Efficacy and Safety of a Levonorgestrel 52-mg Intrauterine System. Obstetrics and Gynecology. 2019;133(1):63-70.
ii McCarthy EA, Jagasia N, Maher P, et al. Ultrasound-guided hysteroscopy to remove a levonorgestrel intrauterine system in early pregnancy. Contraception. 2012 Nov;86(5):587-90.
iii Simpson JL, Holzgreve W. Genetic counseling and genetic screening. In: Gabbe SG, Niebyl JR, Simpson JL, editors. Obstetrics: normal andproblem pregnancies. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2007. p. 139–51.
iv DRUGBANK. Levonorgestrel. https://www.drugbank.ca/drugs/DB00367. Accessed 30 October 2019.
v GeneCards. SRD5A1 gene. https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=SRD5A1. Accessed 21 October 2019.
vi Han LW, Gao C, Mao Q. An update on expression and function of P-gp/ABCB1 and BCRP/ABCG2 in the placenta and fetus. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 2018;14(8):817–829.
vii UniProt. Cytochrome P450 2C19. https://www.uniprot.org/uniprot/P33261. Accessed 24 January 2020.
viii Jehle J, Schweizer PA, Katus HA, Thomas D. Novel roles for hERG K(+) channels in cell proliferation and apoptosis. Cell Death & Disease. 2011;2(8):e193.
ix Schatz F, Guzeloglu-Kayisli O, Arlier S, et al. The role of decidual cells in uterine hemostasis, menstruation, inflammation, adverse pregnancy outcomes and abnormal uterine bleeding. Human Reproduction Update. 2016;22(4):497–515.
x Sadler TW, Rasmussen SA. Examining the evidence for vascular pathogenesis of selected birth defects. American Journal of Medical Genetics. Part A. 2010 Oct;152A(10):2426-36.
xi Salinas-Torres VM, Salinas-Torres RA, Cerda-Flores RM, et al. Genetic variants conferring susceptibility to gastroschisis: a phenomenon restricted to the interaction with the environment? Pediatric Surgery International. Mar 2018, 34(5):505-514.
xii Salinas-Torres VM, Salinas-Torres RA, Cerda-Flores RM, et al. A clinical-pathogenetic approach on associated anomalies and chromosomal defects supports novel candidate critical regions and genes for gastroschisis. Pediatric Surgery International. 2018 Sep;34(9):931-943.
xiii Lubinsky M. A vascular and thrombotic model of gastroschisis. American Journal of Medical Genetics. Part A. 2014 Apr;164A(4):915-7.
xiv Lubinsky M. Gastroschisis as a thrombotic disruption. Birth Defects Research. 2019 Jun 1;111(10):621.
xv Roopa BA, Loganath A, Singh K. The effect of a levonorgestrel-releasing intrauterine system on angiogenic growth factors in the endometrium. Human Reproduction. 2003 Sep;18(9):1809-19.
xvi Vargas MF, Tapia-Pizarro AA, Henríquez SP, et al. Effect of single post-ovulatory administration of levonorgestrel on gene expression profile during the receptive period of the human endometrium. Journal of Molecular Endocrinology. 2012;48(1):25-36.
xvii Salmi A, Pakarinen P, Peltola AM, et al. The effect of intrauterine levonorgestrel use on the expression of c-JUN, oestrogen receptors, progesterone receptors and Ki-67 in human endometrium. Molecular Human Reproduction. 1998 Dec;4(12):1110-5.
xviii Pubchem. Levonorgestrel. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Levonorgestrel. Accessed 5 April 2020.
xix Berenson AB, Tan A, Hirth JM. Complications and continuation rates associated with 2 types of long-acting contraception. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2015;212(6):761.e1–761.e7618.
xx Fulkerson Schaeffer S, Gimovsky AC, Aly H, Mohamed MA. Pregnancy and delivery with an intrauterine device in situ: outcomes in the National Inpatient Sample Database. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. 2019 Mar;32(5):798-803.
xxi Gemzell-Danielsson K, Apter D, Dermout S, et al. Evaluation of a new, low-dose levonorgestrel intrauterine contraceptive system over 5 years of use. European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology. 2017 Mar;210:22-28.
xxii Teal SB, Turok DK, Chen BA, et al. Five-Year Contraceptive Efficacy and Safety of a Levonorgestrel 52-mg Intrauterine System. Obstetrics and Gynecology. 2019;133(1):63-70.
xxiii Backman T, Rauramo I, Huhtala S, et al. Pregnancy during the use of levonorgestrel intrauterine system. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2004 Jan;190(1):50-4.
xxiv Li C, Wu YT, Zhu Q, et al. TRPV4 is involved in levonorgestrel-induced reduction in oviduct ciliary beating. The Journal of Pathology. 2019;248(1):77–87.
